ソース: https://discourse.datamethods.org/t/the-petty-bone-rct/22077
llynn、2024年10月25日 12:23am、投稿#1
1948年にヒルがフィッシャーの教えに基づき、最初の成功したRCTを発表した際、彼は単一疾患に対する治療法を検証する必要性について、かなりの時間を割いて説明しました。
肺結核は、初期の肺胞病変から慢性の空洞性疾患へと進行します。慢性期になると、治療が成功したという目に見えるエビデンスが乏しくなります。そのためヒルは、すべての被験者が上葉の肺胞病変を有し、それによって治療反応を評価できることを求めました。
それから約20年後の1967年、ペティは異なる疾患をひとまとめにした集団に対してRCTを実施するというアイデアを提唱しました。さらにその25年後、ボーンが教示したRCTの手法を経て、あるコンセンサスグループが、非特異的な臨床検査値やバイタルサインのコンセンサスに基づく閾値によって、ペティの言う「異なる疾患をひとまとめにした集団」を定義するという考えを導入しました。これにより、コンセンサスグループはRCTにおける単一疾患の等価物を生成する方法を確立し、それを「不均一症候群（heterogenous syndrome）」と名付けました。これらの症候群に対する治療法を検証するRCTは、この新しいPetty/Bone RCTの最も一般的な実施形態となりました。
この「Petty/Bone RCT」は、過去32年間にわたりクリティカルケア領域における標準的なRCTとなりました。閾値セット（基準）によって症例をひとまとめにするこの方法は、症例発見を容易にしました。クリティカルケア領域では大規模なRCTが数多く実施されるようになりました。
しかし、私は（このフォーラムを含め）かねてから、これらは数学的に失敗せざるを得ないと予測してきました。そして実際、今年の研究で、クリティカルケア領域の単施設RCTの94%が再現不可能であり、誤ったRCTの結果が有害なガイドラインを生み出し、その後の撤回が必要になったことが明らかになりました。
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-023-04755-5
しかし、失敗しているのは単施設のPetty/Bone RCTだけではありません。多施設Petty/Bone RCTから導き出された最も有名なコンセンサスガイドライン（ARDSnet）はパンデミック中に機能せず、すべてのPetty/Bone RCTが信頼できる結果を提供しないことを示唆しました。
Petty/Bone RCTは、妥当なRCTなのでしょうか？ これは世界の健康にとって極めて重要な問いですが、誰もこの問いに答えようとしません。Twitter上では間違いなく沈黙が保たれています。
なぜ誰もこのトピックをPetty/Bone RCTの妥当性という根本的なレベルで公に議論しようとしないのか、私は不思議に思っています。RCT自体が神聖視されすぎて、その広く使われている派生形を批判的に分析することができないのでしょうか？ 助成金獲得という観点からの便宜性や、RCTチームの一員でありたいという願望が、あまりにも大きな推進力になっているのでしょうか？
Petty氏とBone氏のRCT手法について、どなたかご意見をお持ちでしょうか？
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S_Chakraborty、2024年10月25日 2:28am、投稿#2
Petty/Bone RCTという言葉を初めて耳にしましたが、医師としてまず心に浮かんだのは、疾患の定義そのものが厳密であるべきだということです。従来の解剖学的部位ではなく、分子プロファイルに基づいた試験という新しい概念も登場していますが、これらはまだ稀であり、主に特異性の高い標的治療に限られています。しかし、従来のがん領域のランダム化比較試験でさえ、同じ「種類」のがんであっても、実際には解剖学的広がり（「ステージ」と呼ばれる）や腫瘍量が非常に不均一な患者が含まれます。遺伝的・エピジェネティックな構成を考慮すれば、その不均一性はさらに増大します。この分野の試験デザインの専門家からどのようなコメントが寄せられるか、このスレッドを追っていきたいと思います。
クリティカルケアの領域では、問題の定義が異なるため、研究者は不均一な症候群を考慮する必要があるのかもしれません。例えば、これらの試験では、基礎にある疾患プロセスを実際には考慮せずに、敗血症（一連の臨床検査パラメータによって定義される）で集中治療を必要とする患者が含まれると想像します（例えば、糖尿病性ケトアシドーシスと敗血症の患者は、血液悪性腫瘍で骨髄移植を受け敗血症を発症した患者とは全く異なる管理が必要かもしれません）。臨床医として、このアプローチにはいくつかの問題があると思いますが、おそらく最も重要なのは、焦点が疾患の管理から検査値の管理へと移ってしまうことでしょう。
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R_cubed、2024年10月25日 2:34pm、投稿#3
llynn:
ペティの言う、非特異的な臨床検査値やバイタルサインのコンセンサスに基づく閾値によって異なる疾患をひとまとめにした集団。これにより、コンセンサスグループはRCTにおける単一疾患の等価物を生成する方法を確立し、それを「不均一症候群（heterogenous syndrome）」と名付けました。これらの症候群に対する治療法を検証するRCTは、この新しいPetty/Bone RCTの最も一般的な実施形態となりました。
連続変数を二値化することの弊害については多くの論文で指摘されており、その一例がSCIRPに掲載された次の記事です。この記事では、二値化が最良の場合でも情報損失を招き、最悪の場合は結果の操作につながりうることが論じられています。
SCIRP：なぜ量的変数をカテゴリ変数として再コード化すべきではないのか
量的変数をカテゴリに再コード化することの欠点を発見してください。この方法がなぜ推定値の偏りやデータ分析の非効率性につながる可能性があるのかを学びましょう。情報を得て、この不適切な方法論的戦略を避けてください。
二値化は、XとYの間の関係の真の性質を見過ごすことにつながります。[6]によると、「元の分布をプロットして確認し、二値化の結果をチェックすることなく、単に連続変数を二値化することは悪い考えであり、避けるべきである」（p. 3）とされています。これら2つの例は、二値化が研究者を誤った推論に導く可能性があることを示しています。
Datamethodsの「連続変数のカテゴリ化」に関するスレッドも研究する価値があります。
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ESMD、2024年10月27日 2:10pm、投稿#4
腫瘍学の類推を用いることで、クリティカルケアの「症候群」を含む臨床試験における主な障害を明確にできるかもしれません。もし下記の内容が意味をなさないようでしたら、あらかじめお詫び申し上げます。その場合は無視してください。数学の方程式はずっと昔のことなので、このような考えは自分の中だけにとどめておくべきかもしれませんね…
腫瘍学において、ある治療法が内在的な有効性を持つ場合に、試験がその有効性を検出する能力（A）（つまり、試験の「アッセイ感度」）は、登録された患者のうち、問題の治療に生物学的に反応可能な腫瘍を持つ患者の割合（R）と、新しい治療法の（標準治療と比較した）内在的な有効性の差（D）に正比例し、登録された患者の（未治療時の）予後のばらつき（V）に反比例するように思われます。
A ⍺ RD/V
新しい化学療法薬（「非特異的」治療）または新しい標的薬（「特異的」治療）の内在的な治療効果を、RCTが検出する可能性を考えてみましょう。ただし、新しい治療法には内在的な有効性が存在するものとします。これらの試験における比較対照治療は、「標準治療」の化学療法とします。
以下の表は、登録される患者のタイプに応じて、RCTが新しい治療法の内在的有効性を検出できる可能性を示しています。
RCTデザイン：新規細胞傷害性化学療法 vs.「標準治療」化学療法 RCTデザイン：「標的」薬 vs.「標準治療」化学療法 試験組み入れ基準 「腺がん - 全例対象」（例：乳房、肺、結腸、膵臓） 高V - 極端な予後の不均一性（例えば、結腸腺がんと膵臓腺がんは、発見された時点で予後が大きく異なる可能性がある）。中程度のR - 化学療法の効果は、異なる腫瘍生物学を持つ患者に利益をもたらすほど広範であると見なせる。新しい化学療法薬の有効性シグナルは、登録患者間の過度の予後の不均一性によって不明瞭になる可能性が高い（試験が「ノイズ」過多になる）。ただし、新しい化学療法薬が標準治療の化学療法と比較して非常に有効である場合（つまり、高いD）は除く。 高V - 極端な予後の不均一性。Rはおそらく低いでしょう。なぜなら、特定のドライバー変異は登録患者のごく一部にしか存在しない可能性が高いためです。標的薬が高い内在的有効性を持っていたとしても、有効性シグナルは登録患者間の過度の予後の不均一性によって不明瞭になる可能性が非常に高い（試験が「ノイズ」過多になる）。ただし、問題のドライバー変異が登録患者間で比較的一般的であり、かつ標的薬が標準治療の化学療法と比較して非常に有効である場合（高いD）は除く。 腺がん、すべて同一臓器由来の腫瘍（例：肺） 「場合による」。中程度のV - 同一臓器の腺がん患者の予後は、ばらつきが少ないかもしれない（？）。中程度のR - 化学療法の効果は、異なる腫瘍生物学を持つ患者に利益をもたらすほど広範であると見なせる。新しい化学療法薬が標準治療の化学療法と比較して少なくとも中程度に有効であれば（つまり、少なくとも中程度のD）、試験は新しい化学療法薬の有効性を検出する可能性がある。 「場合による」。中程度のV - 同一臓器由来の腫瘍を持つ患者間では予後の不均一性が少ない。Rは登録患者におけるドライバー変異の有病率に依存する。試験は新しい化学療法薬の有効性を検出する可能性があるが、有効性シグナルの強さは、登録患者における関連ドライバー変異の有病率および標的薬の内在的有効性に比例する。 腺がん、任意の臓器、特定のドライバー変異あり 高V、中程度のR。試験が新しい化学療法薬の有効性を検出する可能性は低い。化学療法の効果は、異なる腫瘍生物学を持つ患者に利益をもたらすほど広範であると見なせるが、有効性シグナルは登録患者間の過度の予後の不均一性によって不明瞭になる可能性が高い（試験が「ノイズ」過多になる）。ただし、新しい化学療法薬が標準治療の化学療法と比較して非常に有効である場合（つまり、高いD）は除く。 「場合による」。高V、高R。「バスケット」試験の設計と実績（？）。 腺がん、すべて同一臓器由来の腫瘍（例：肺）、特定のドライバー変異あり 「場合による」。中程度のV、中程度のR。試験は新しい化学療法薬の有効性を検出する可能性がある。化学療法の効果は、異なる腫瘍生物学を持つ患者に利益をもたらすほど広範であると見なせる。同一臓器の腺がん患者の予後は、ばらつきが少ないかもしれない（？）。新しい化学療法薬が標準治療の化学療法と比較して少なくとも中程度に有効であれば（つまり、少なくとも中程度のD）、試験は新しい化学療法薬の有効性を検出する可能性がある。 標的薬の内在的な治療効果を検出する可能性が最も高いRCTデザイン（内在的有効性が存在する場合）。最も低いV、高いR。予後および病態生理学的な不均一性が最小化される。治療の特異性が最大化される。この試験デザインは、最も「ノイズ」の少ない結果を生み出すはずである。
クリティカルケアの試験では、Vはしばしば高いか不明であり（敗血症の試験では全く異なる「根本疾患」を持つ患者がしばしば一緒にされる）、Rはしばしば／通常は不明であり（これらの症候群の生物学的な「ドライバー」はあまり解明されておらず、患者間で異なる可能性がある）、Dは、試験対象の治療法が予後を決定する多くの可能な因果経路の一つにしか影響しない場合、しばしば低いでしょう。これらの制約は、この分野におけるRCTのデザインに重大な課題をもたらすように思われます…（？）
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Lawrence_Lynn、2024年10月28日 7:22pm、投稿#5
S_Chakraborty:
Petty/Bone RCTという言葉を初めて耳にしましたが、医師としてまず心に浮かんだのは、疾患の定義そのものが厳密であるべきだということです。
はい。Petty/Bone RCT（PB RCT）とは、クリティカルケア科学を支配する、RCTの特異で病的な改変を指す言葉です。米国の2人の呼吸器科医、トーマス・ペティ（1960年代）とロジャー・ボーン（1980年代）がこのアイデアを発展させました。PB RCTは、症例発見を容易にし、単一のRCTを用いて「不均一症候群」（ARDS、敗血症、AKI）と呼ばれる、見た目は似ているが実際は異なる様々な疾患の混合集団に対して治療法を検証するという、研究上の近道を適用します。
このPB RCTの近道は、米国のクリティカルケア科学において約35年間、標準的な研究手法であり続けてきました。PB RCTは何十年も前に輸出され、すべての国がこれがRCTの妥当な派生形であると信じ込むよう、知的に植民地化されました。
PB RCTでは、症例を迅速にトリアージして組み入れるために閾値セットが用いられることで、症例発見が容易になります。診断すべき標的疾患が全く存在しないため、これは非常に簡単です。PB RCTの組み入れのためのトリアージ手法は、通常、コンセンサスグループ（「タスクフォース」と呼ばれる）によって最善の推測で設定され、10年ごとにコンセンサスグループによって修正（再推測）される、非疾患特異的なコンセンサスに基づく閾値セットを用います。これがクリティカルケアにおける標準的な研究方法です。もしこれが一般市民にとってそれほど危険でなければ、興味深い社会的な「カーゴ・カルト」と言えるでしょう。
ある意味で、これは病理科学（pathological science）を超えています。これは、フィッシャーとヒルの体裁を後から付け加えた、「研究」のための組み立てライン式の症例発見の一形態です。したがって、PB RCTはRCTのうわべを装ったものです。PB RCTは、ラングミュアが述べたような、自己永続的な病理科学の一形態です。そのため、すべての病理科学と同様に、PB RCTはもちろんほとんどがネガティブな結果に終わりますが、ポジティブな結果が出たとしても、それは再現性がありません。この認識されていない病理科学が、クリティカルケア科学における標準化された「RCT」手法として、新しい世代へと教え込まれてきました。
統計家は、検証対象の不均一症候群が、トリアージによって、また症例発見のための閾値セットによってのみ結びつけられており、共通の生物学的ドライバターゲットによって結びつけられているわけではないことを知らされていませんでした。そのため、統計家は自分たちがフィッシャー/ヒルのRCTを行っていると思い込み、「不均一症候群」は疾患の等価物だと考えていました。ある意味で、PB RCTは1960年代から80年代の社会構築物である合成症候群の疑似RCTなのです。見た目が似ている疾患は共通のドライバーを持つに違いないと、私たち全員が考えていた、より単純な時代のアイデアです。今となっては、政治的便宜のベールを破らずにこれを暴露するには遅すぎます。私たち全員が知っていながら口にすることが許されないように、「スパイスは流れ続けなければならない」（デューン パート1）。
クリティカルケア研究のほぼすべてがこれらの合成症候群とPB RCTの方法論に基づいているため、誰もPB RCTについて議論しようとしません。米国では、PB RCTは深い内省の対象となっておらず、このフォーラムでさえ、誰もPB RCTの妥当性について議論しません。
PB RCTの支持者が、どこであれ公然とこの方法について議論するのを見ることは決してないでしょう。その存在を理解している者にとって、それは米国のクリティカルケア科学の秘密です。教化された残りの人々は何も知りません。しかし、35年間の失敗を目の当たりにした後、私たちはこの病理科学に光を当てようとしています。これがほとんど信じがたいことであるのは承知しています。
R_cubed:
以下は、連続変数を二値化することの弊害を指摘する多くの論文の一つにすぎません。最良の場合でも大量の情報が失われ、最悪の場合は結果を操作することが可能になるため、良い結果は何も生まれません。
はい、二値化はよくある落とし穴であり、Petty/Bone RCTにもその問題はありますが、PB RCTの病理はそれよりもはるかに根深いものです。PB RCTは、病的なコンセンサスによってひとまとめにされた、様々な異なる疾患の可変的な集合に適用されるRCTです。これらの疾患は異なるドライバーを持っています。疾患の組み合わせは新しいRCTごとに変化するため、集合全体が動く標的となります。したがって、組み入れ基準としての二値化は、問題のほんの一部にすぎません。
最も劇的な例では、特定の標準化された人工呼吸器治療がPB RCTによってARDS（ひとまとめにされた集合として）に対して検証され、死亡率を減少させることが判明しました。そのため、これはエビデンスに基づいているとして、COVID肺炎（ARDSの標準的なPB RCT基準を満たした）に適用されました。この治療は失敗し、多くの損失を引き起こしました。このことは、クリティカルケアの研究方法論を深く公に議論し、オープンに内省することを厭う姿勢が、ベッドサイドでの公衆衛生に現実の悪影響をもたらすことを示しています。
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したがって、PB RCTの病理は二値化の問題によって増幅されますが、それを超えて、PB RCTは便宜性のために分析の対象とならない、特異なタイプの病理科学なのです。
ESMD:
A ⍺ RD/V
はい。素晴らしい。また、Rは、新しいPB RCTごとにコンセンサスに基づく閾値基準によって捕捉される異なる疾患の組み合わせによって変動します。したがって、数学的には、再現性は期待されるべきではありません。
これはフィッシャー/ヒルのRCTではありません。ヒルが述べた意味でのRCTでは全くないので、なぜそれらがすべて失敗するのか誰も不思議に思うべきではありません。それは妥当な関数に基づいていないため、真の科学ではないのです。
それにもかかわらず、PB RCTの妥当性は、誰も議論しようとしない（このフォーラムを除いて）唯一のテーマであり、それがPB RCTについてほとんど誰も知らない理由です。クリティカルケア科学の内部にいる誰もが、クリティカルケア研究の状態が深刻な危機にあることを知っていますが、すべての人が（1980年代の私自身を含め）教え込まれてきた基本的な方法論が病的であるかもしれないという考えは、専門家たちが耐えるにはあまりにも重すぎるのです。そのため、PB RCTはただ資金提供され、実行されるだけで、科学的な自己修正の対象とはなりません。
私たちには多くの味方がおり、米国外の科学者や統計家が、この有害な深淵から米国を導き出してくれることを期待しています。私たちは自らを「クリティカルケアの反逆者」と呼んでいます。私たちは、若者たちが自分自身で判断できるよう、オープンな議論を求めています。
私たちは誰も責めません。私たちは皆、教え込まれてきましたし、フジツボだらけの錨をタイミングよく引き上げられなかった罪を犯していない者などいるでしょうか。しかし、私たちがそうであったように、若者たちにも同じように教え込まれてほしくないのです。オープンで率直な反ドグマ的な議論に触れることは、科学者としての彼らの権利です。たとえ無意識であっても、彼らの心を捉える権利は誰にもありません。議論が許されれば、改革は続くでしょう。しかし、議論の門は閉ざされ、若く聡明な馬たちは「ドグマの馬屋」に閉じ込められています。
試みに、あなたの最も聡明で、最も好戦的で、議論を好むクリティカルケアの専門家科学者を一人以上、今このスレッドで議論するよう説得してみてください。彼らは断るでしょう。沈黙が彼らに残された唯一の防御策なのです。
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Lawrence_Lynn、2024年10月30日 12:34am、投稿#6
この投稿では、クリティカルケア科学の改革を呼びかけるにあたり、もう少し反抗的になってみようと思います。
ポジティブな結果を示したクリティカルケアの単施設RCTのうち、再現性があったのはわずか6%だったという研究結果について議論しましょう。著者らは次のように述べています。
我々のシステマティックレビューでは、重症成人患者において統計的に有意な死亡率の低下を示した19件の単施設RCT（sRCT）が見つかった。これらのほとんどは、少なくとも1件の後続の多施設RCT（mRCT）によって追跡されていた。sRCTで観察された生存利益は、mRCTによって裏付けられることはほとんどなく、ほとんどのmRCTは死亡率に関して中立的な結果を報告し、1件のmRCTは集中血糖管理による有意な死亡率の増加を発見した。生存利益を示したsRCTの最初の引用に基づく治療推奨は、国際的なガイドラインに含まれ、後続の関連mRCTに基づいて改訂されるまで、通常10年間変更されなかった。
これは衝撃的です！ 多くの誤ったRCTが、しばしば「10年間変更されない」多くの誤ったガイドラインを生み出しているのです。すごいことだ、誤った（潜在的に危険な）薬がそれほど長く使われ続けることを想像してみてください。
これには、2020年のクリティカルケアの反乱の際に、ベッドサイドの医師たちによって過剰な死亡が原因で放棄された、誤ったRCTに基づく人工呼吸器のケアと設定に関するガイドラインは含まれていません。
それでも、誰も一言も言いません。 誰も理由を尋ねません！ 誰もなぜかを議論しません。誰もPettyBone RCTの方法論に疑問を呈しません。
私はこれを予測していましたが、最初は彼らが理解していないだけだと思っていました。今やそれが彼らの目の前に突きつけられても、彼らはPettyBone RCTの方法論の見直しと改革を求めません。
この行動の欠如はどのように説明されるのでしょうか？ まあ、少なくとも、著者らがなぜかを調査するのはどうでしょうか？ いいえ。代わりに、著者らの結論は、どうやら単施設のPettyBone RCTは「仮説創出」のために継続されるべきだということです。
仮説を創出するために、被験者をRCTのリスクにさらすことは極端に思えます。なぜなら、その仮説は確かにもう存在しているからです。
6%の再現性しかないRCTから、どのような仮説が創出できるというのでしょうか？
彼らが選んだ試験はトップジャーナルに掲載されたものなので、十分な被験者数がいました。 なぜそれらは機能しないのでしょうか？
BioMed Central：ポジティブな単施設ランダム化比較試験とそれに続く多施設...
背景：重症患者を対象とした単施設ランダム化比較試験（sRCT）で観察された生存利益が、その後の多施設ランダム化比較試験（mRCT）によってどの程度の頻度で確認されるかは不明である。我々は、...を実施することを目的とした。
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ESMD、2024年10月30日 11:18pm、投稿#7
こんにちは、ローレンス。
ここで少し悪魔の代弁者を演じさせてください。私がこの件についてすべて正しく考えていると確信しているからではなく（おそらくそうではないでしょう…）、この再現性の欠如を解釈する別の方法があるのではないかと思っているからです。
あなたは、多施設クリティカルケア試験が単施設試験で示唆された有効性を「裏付け」られなかったことは、単施設試験が「誤導的な」結果を提供したことを意味するに違いないと示唆しています。これは、疾患が明確に定義され、治療介入がより特異的な他の分野では真実かもしれません。しかし、クリティカルケア試験においては、反対のことが実際には真実である可能性はないでしょうか。この特定の分野では、「ノイズ」の程度が、クリティカルケア試験の「陽性」度を決定する上で、内在的な治療効果よりも重要な決定要因であるかもしれないからです。
実際に存在する治療効果を検出する試験の能力（A）は、「シグナル対ノイズ比」に依存します。我々は、シグナルを増やす（例：より多くの患者を登録し、より多くの関心のあるアウトカムを観察する）か、ノイズを減らすことによって、「A」を増加させることができます。クリティカルケアにおいて、ノイズを減らす一つの方法は、支持療法の均一性を最適化することです。多くの分野では、支持療法の質は施設間でかなり均一であり、患者の最終的なアウトカムの決定要因としてはそれほど重要ではありません。これは、患者が死に至る方法が多数存在する（日々の支持療法の無数の不適切なバージョンを含む）クリティカルケア試験では真実ではありません。クリティカルケアにおいて、支持療法の不均一性（ノイズ）は、シグナルの強度に比例して増加する可能性が高いです。多施設試験は、より多くの関心のあるアウトカムを蓄積しますが、その代償として、施設間の支持療法の不均一性が著しく増加します。
これらの考慮事項を踏まえると、クリティカルケア試験を単一の施設に限定することによってもたらされる「ノイズの低減」が、実際には、より多くの患者を登録し／より多くの関心のあるアウトカムを観察することによって「シグナル」を増やすことよりも、アッセイ感度をより大きく改善する可能性はないでしょうか？
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Lawrence_Lynn、2024年10月31日 2:19am、投稿#8
エリン、ありがとう。 素晴らしい指摘です。これは、多施設試験の方が信頼性が高いという一般的な見解とは逆ですね。もちろん、ある治療法が一つの施設でしか効果がない場合、それは一つのチームでしか機能しないということも意味するかもしれません。
第一に、RCTは数学的な関数であり、妥当でない数学的な関数を理論の言葉で説明しきることはできません。これは考察のセクションでよく見られることです。PBRCTの数学は成り立ちません。
第二に、もし不均一性が問題であるならば（もちろんそうです）、PB RCTは、各RCTごとに変化する異なる疾患の可変的な組み合わせを含めることによって、可変的で、制御不能で、不必要な不均一性を人為的に挿入しています。
そうです、これらのPetty/Bone多施設RCTもまた妥当ではなく、失敗したARDS治療をめぐるCOVIDの反乱は、少なくともその一部が危険であることを示唆しています。それらは単施設のものと同じ問題を抱えています。
Petty/Bone RCTをありのままに見れば、これは疾患のない研究生成機です。
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Rafael_Leite、2024年10月31日 11:47am、投稿#9
この洞察に満ちた議論に付け加えるべきは、PB RCTの問題はクリティカルケア研究において、これ以上ないほど蔓延しているということです。
リン博士は、ARDSと敗血症の定義に続くこの誤りを説明されましたが、それらは確かに先駆けです。しかし2024年現在、この「ひとまとめにする」誤りはクリティカルケアの至る所に見られます。
無名な小規模ジャーナルを探す必要はありません。JAMAから2024年の例をいくつか挙げてみましょう。
- TRAIN試験 彼らは外傷性脳損傷、くも膜下出血、脳内出血を混合しました。
- 機械的人工呼吸下の成人における酸素療法の個別化治療効果 彼らは2つのARDSクリティカルケアからのデータを再分析しました - リン博士が説明したように、ARDSと敗血症は典型的な「ひとまとめ」の存在です。
- PRECISE試験 敗血症における異なる輸液の検証
- ASTER試験 敗血症におけるアセトアミノフェンの検証
- DEFENDER試験 これが最も極端です。彼らは、敗血症、ARDS、あらゆる原因のショック、あらゆる原因の急性腎不全、あらゆる原因の機械的人工呼吸を含む、いくつかの異なる状態の患者をひとまとめにしました。
おそらくもっとあるでしょう。要点は伝わったと思います。これらは2024年のJAMAの論文にすぎません。
これらの試験は再現性がなく、PB RCTのパラダイムの下で作られたため、有用な情報は何も提供しません。
PB RCTと限界効用への無理解（Blindness to Marginal Utility）を組み合わせれば、破滅的な研究分野が見えてくるでしょう。
我々が話しているのは、記念碑的な金とキャリアの無駄遣いです。それは今、大規模に起こっています。
この議論を共有してください。我々には革命が必要です。
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llynn、2024年10月31日 4:48pm、投稿#10
Rafael_Leite:
この議論を共有してください。我々には革命が必要です。
はい、しかし、穏やかな議論のために専門家をここに呼ぶことさえできません。私は非常に多くのクリティカルケア科学者、統計家、SCCM、ERSなどを招待しましたが、誰もPetty/Bone RCTについて議論したがらないのです。
ESMD:
あなたは、多施設クリティカルケア試験が単施設試験で示唆された有効性を「裏付け」られなかったことは、単施設試験が「誤解を招く」結果を提供したことを意味するに違いないと示唆しています。
もう少し考えた上で、これに返答したいと思います。もちろん、すべてのPB RCT（多施設PB RCTを含む）は設計上妥当ではありませんが、多施設での再検証で再現性があったのがわずか6%であるという事実は、PB RCTデザインの特異な病理にも起因する可能性があります。
疾患は世界中どこでも同じですが、非疾患特異的な閾値のセットは、異なる環境で異なる疾患の組み合わせを捕捉します。
コンセンサスによる閾値基準によって捕捉される異なる疾患の組み合わせは、多施設になると拡大する可能性があります。例えば、ザンビアの医師たちが敗血症に関するPB RCTから導き出されたガイドラインを使おうとしたところ、死亡率が上昇しました。これは、その治療が悪影響を及ぼす新たな疾患が混合集団に加わったためだと思われます。
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2017.10913
「思春期の喉の痛み」という合成症候群を例に考えてみましょう。これを「敗血症性咽頭炎（Septic Throat）」と呼ぶことにします。私たちが作る基準は、白血球数が12以上で、発症5日以内の発赤を伴う痛みを伴う喉とします。
「敗血症性咽頭炎」に対する経口ペニシリンの平均治療効果（ATE）を検証するRCTは、エプスタイン・バー・ウイルス（伝染性単核球症）、A群レンサ球菌（GAS）、インフルエンザ、ナイセリア、その他の病原体の混合比に依存するでしょう。疾患の組み合わせ（病原体の組み合わせ）が変わるため、新しいRCTごとに異なる結果が得られます。
単施設のPB RCTは、疾患の組み合わせにペニシリンに反応するA群レンサ球菌の割合が偶然高く含まれることで、陽性となる可能性があります。試験が多施設で繰り返されると、より多様な環境と集団のためにA群レンサ球菌の症例の割合が希釈されるかもしれません。
ここで、単施設のPB RCTのうち、多施設のPB RCTで再現性があったのがわずか6%（16分の1）であったことを見ると、著者らが結論付けたように多施設のPB RCTが決定的な裁定者であると結論づけるのではなく、（あなたがしたように）そのための理論を導き出すのが合理的です。
一般的に、大規模なRCTの方が妥当性が高いと認識されています。PB RCTにおいては、両方とも妥当ではありませんが、偶然にも反応性の高い疾患が混合集団の中で希釈されにくいため、小規模なPB RCTの方が偶然陽性になる可能性が高いです。したがって、大規模なPB RCTは希釈の関数として、ほとんど常に利益なしと示すことになるでしょう。これがまさに起こったことです。
重要なのは、A群レンサ球菌感染症に対するペニシリンの治療効果は世界中で同様ですが、敗血症（疾患ではない）の治療効果はそうではないということです。したがって、A群レンサ球菌感染症に対するペニシリンの治療効果を決定するためのRCTは妥当ですが、非疾患特異的な基準のセットによって定義される合成症候群に対する何かの治療効果を決定するためのPB RCTは妥当ではありません。
2000年代初頭に、私は睡眠時無呼吸の重症度を決定するために10秒間のイベントを単純に数えるだけでは機能しないと主張し、皆が逃げていったのを覚えています。ここでのように、彼らはそれを議論しようとしませんでした。私は、病院ではカウントは機能せず、無呼吸の持続時間を考慮しなければならないと主張したため、麻酔科睡眠学会（私は創設メンバーの一人でした）のメールフォーラムから退会するよう求められました。10秒間の呼吸停止を数えるというドグマに反対することは受け入れられませんでした。彼らは、10秒以上の呼吸停止を単純に数えるという彼らのゴールドスタンダード（AHI）から逸脱しようとしませんでした。長い無呼吸が致命的になりうる病院でさえ、彼らは今もなおそうです。
現在に至り、病院では睡眠時無呼吸とオピオイドによって患者が一般的に死亡しています。私が約20年前に彼らに警告したように、10秒間の呼吸停止を数えるだけではリスク群を検出できません。誰がリスクにさらされているか？ 誰も知りません。
また、20年後に科学がCPAPの利益を示せなかったとき、彼らは皆とても驚きましたが、何も変わりませんでした。彼らは今でも1970年代の単純に推測された10秒以上のカウントを重症度の標準指標として使用しているため、重度の周期的酸素飽和度低下を伴う深刻な症例が、たくさんの軽い無呼吸を伴う軽度の眠気を訴える症例で希釈されています。想像するのもばかばかしいです。彼らは役に立たない研究でお金を刷っているのです。
同じことがクリティカルケアの標準としてのPB RCTにも言えますし、私はこのばかげたことと10年以上戦ってきました。少なくとも、クリティカルケアの科学者たちは、睡眠時無呼吸の科学者たちよりも高度で複雑な誤りに教化されています。PB RCTの落とし穴を理解するのは、オピオイドによる睡眠時無呼吸死のリスクを検出するために10秒間の呼吸停止を数えることの無益さを理解するよりも少し難しいです。
それでも、クリティカルケアの科学者たちが自分たちの科学を擁護するためにここに来ないのは、私にとって全く驚きではありません。彼らの理解不足が意図的であるかどうかに関わらず、科学者として、少なくとも彼らの指導を受ける者たちや一般市民に対して、彼らの基本的なドグマを議論する義務があります。
指導を受ける者たちや一般市民がこの保護的な沈黙の代償を払いますが、指導者たちは、彼らが演壇から優雅に教えるドグマが妥当な科学ではないと誰も疑わないため、緩和されることのない尊敬という報酬を得るのです。
ESMD、2024年10月31日 7:23pm、投稿#11
コンセンサスによる閾値基準によって捕捉される異なる疾患の組み合わせは、多施設になると拡大する可能性があります。
はい。施設間の疾患の組み合わせのばらつきは、不均一性／ノイズをもたらすでしょう。私が上で用いた例のように、施設間の支持療法の質のばらつきも同様です。
「思春期の喉の痛み」という合成症候群を考えてみましょう…「敗血症性咽頭炎」に対する経口ペニシリンの平均治療効果（ATE）を検証するRCTは、エプスタイン・バー・ウイルス（伝染性単核球症）、A群レンサ球菌（GAS）、インフルエンザ、ナイセリア、その他の病原体の混合比に依存するでしょう。疾患の組み合わせ（病原体の組み合わせ）が変わるため、新しいRCTごとに異なる結果が得られます…
単施設のPB RCTは、疾患の組み合わせにペニシリンに反応するA群レンサ球菌の割合が偶然高く含まれることで、陽性となる可能性があります。
「偶然陽性」というフレーズは、一部の人々を混乱させるでしょう。彼らは、あなたが単施設試験の結果が「真の」結果ではないと言っているのだと思うでしょう。
あなたがここで「偶然」という言葉を実際には非常に異なる方法で使っていることを明確にすることが重要です。具体的には、もし私たちが「敗血症性咽頭炎」の単施設RCTに登録した患者のかなりの割合が、たまたま「偶然に」原因菌としてA群レンサ球菌を持っていた場合、私たちの試験はペニシリンの有効性を特定する良い機会を得るだろう、と言いたいのだと思います（例えば、急性および遅延性合併症の発生率や家庭内感染に関して）。この場合、私たちの単施設試験は、この感染症の治療におけるペニシリン固有の有効性を成功裏にかつ正しく特定したことになります。対照的に、もし私たちが試験に複数の施設を含め、「思春期の喉の痛み」のような過度に広範な組み入れ基準（原因菌に関知しない基準）を維持した場合、A群レンサ球菌は登録された全症例の中でそれほど高い割合を占めないかもしれません。この状況では、ペニシリンの有効性「シグナル」は、ほとんどの患者の原因菌がペニシリンに「反応」する生物学的能力がないために「かき消され」てしまい、検出されないかもしれません。
あなたの「思春期喉の痛み症候群」の例は、試験対象の治療法の作用機序と、治療対象の状態の病態生理との間に、少なくともある程度の「一致」を確保することの重要性を浮き彫りにしています。RCTを設計する際には、私たちが登録する患者のできるだけ多くが、試験対象の治療法に生物学的に反応可能であることを確実にしたいものです。治療法と疾患のミスマッチが著しすぎる場合、私たちは反応可能なごく一部の患者によって生成される治療効果のシグナルを検出することができません。これは、ドライバー変異の有無に関わらず、すべての種類の腺がん患者を登録した試験で、標的がん治療薬を検証するようなものです（上記の投稿#4の表を参照）。
一般的に、大規模なRCTの方が妥当性が高いと認識されています。PB RCTにおいては、両方とも妥当ではありませんが、偶然にも反応性の高い疾患が混合集団の中で希釈されにくいため、小規模なPB RCTの方が偶然陽性になる可能性が高いです。
ここで「妥当でない（invalid）」という言葉は使わないと思います。ペニシリンの架空の単施設RCTは、偶然にも喉の痛みの原因がA群レンサ球菌である多くの患者を登録し、A群レンサ球菌の治療におけるペニシリンの内在的有効性を正しく検出しています。
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Lawrence_Lynn、2024年10月31日 8:37pm、投稿#12
明確にしていただきありがとうございます。同意します。これは、2020年のクリティカルケアARDS革命（ほとんど誰も知らない）を引き起こし、クリティカルケア科学を悩ませ、6%の再現率を引き起こしているPB RCTの失敗という重要な点を変えるものではありません。
「妥当でない（invalid）」という用語に関連して、私は婉曲表現を使うべきではないと思います。妥当でない関数が偶然に正しい結果を生み出すことがあるという事実は、それを妥当な検証とはしません。異なる組み合わせであれば、同じように簡単に陰性の結果を生み出し、誰もその理由を知ることはなかったでしょう。
妥当なRCT、数学、そして科学全般の本質は再現性です。設計上、本質的に再現性がないものは科学ではなく、妥当ではありません（私の言葉の使い方では）。
Lawrence_Lynn、2024年11月1日 1:07am、投稿#13
@Alvie_barr より
少し場を和ませなければ。
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Lawrence_Lynn、2024年11月5日 3:34am、投稿#14
これを読んでください。彼らは今、COVID肺炎をARDSと再統合し、明らかに非COVIDのARDSを放棄したようです。
あなたが統計家としてこれを見て、PIのために統計を行うかどうかをどう判断しますか。まず、疾患の妥当で再現性のある測定法があるかどうかを確認します。それがフィッシャー/ヒルのRCTに必要です。ここではそれがないことがわかります。変化し続ける広範で非疾患特異的な基準（閾値セット）しかありません。
プロパガンダに騙されないでください。標準的なARDSプロトコルはCOVID肺炎の間、うまく機能せず、それが2020年のARDSの反乱を引き起こしました。
PubMed：急性呼吸窮迫症候群 - PubMed
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の理解は、1967年の症例シリーズで最初に記述されて以来、大きく進化しており、その後、症候群の定義も何度か更新されてきました。基礎科学の進歩と臨床試験は...
この非特異的で、広範に定義された、異なる疾患をひとまとめにしたものについてRCTを行うことを考えてみてください。
彼らは「古典的ARDS」とさえ表現していますが、それが何であるかは不明です。議論全体が、1967年のアイデアにしがみつく巨大な予防線です。
これが、クリティカルケア科学の統計を破壊したPetty/Bone RCTの起源です。
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llynn、2024年11月5日 4:59am、投稿#15
すみません、別のコンピュータを使っています。
さらに説明すると、もしあなたがペティの1967年の合成症候群である「ARDS」に対する治療法を、2012年の「ベルリン定義」または2023年の「コンセンサス世界定義」のいずれかを用いたRCTで検証しようと決めたなら、あなたはPetty/Bone RCTを行っていることになります。
以下の非特異的な測定基準を見てください。これらは非常に異なる疾患の広範な集合を捉えています。したがって、これらの測定基準はRCTのための疾患捕捉のトリアージに過ぎず、診断すべき疾患は全く存在しません。目標はRCTを行うことです。
この例で、「Petty/Bone RCT」が何であるか、そしてなぜこのフィッシャー/ヒルRCTの改変が約50年間もうまくいっていないのかが明らかになるはずです。
ここで、これらの広範なコンセンサス基準（推測された閾値セット）と組み合わせることで、下の図がPetty/Bone RCTの致命的な欠陥を説明する理由がわかります。統計家がPIたちに、これが妥当なフィッシャー/ヒルRCTではないと教えない限り、彼らは1970年代から行ってきたように、これらをやり続けるでしょう。
このスレッドで先に言及した、クリティカルケアRCTの6%の再現率を覚えていますか？ Petty/Bone RCTが何であるかを理解すれば、それは容易に理解でき、実際、予測可能です。
勇気を出してください。今年こそPetty/Bone RCTを終わらせましょう！
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llynn、2024年11月7日 1:24am、投稿#16
一例を挙げます。最新の2023年ARDS基準を用いて、「薬剤X」がARDSの死亡率に及ぼす影響を検証するために、30万ドルの助成金を獲得したと想像してください。この薬剤は症例発見から最初の24時間以内に投与されます。
それでは、私たちの地元の専門統計家と共に、標準的なクリティカルケアの「Petty/Bone RCT」を計画し、上記の閾値基準を用いて、合成症候群であるARDSの死亡率に対する薬剤Xの効果を検証しましょう。
（注：統計家は「ARDS」を「疾患」または「疾患等価物」と考えており、他の疾患と同様に特異的な基準によって診断されるものだと思っています。したがって、私たちはPetty/Bone RCTを行っているのですが、統計家は自分がフィッシャー/ヒルRCTを構築していると思っているのです）
非疾患特異的なトリアージ基準（上記）を用いて、私たちは90例のARDS症例を捕捉します。もちろん、ARDSは疾患ではなく、むしろ疾患をひとまとめにしたものです。90例は、統計家によって決定された目標被験者数でした。
（十分な被験者数を確保するために、私たちはそれらすべてをARDSという名前の下にひとまとめにします。）そして、Petty/Bone RCTを実施します。インフルエンザの季節であり、COVIDも流行しています。捕捉された疾患は以下の通りです。
- インフルエンザA型肺炎 10例 （気道および肺胞細胞に感染）
- 誤嚥性肺炎 5例 （気道および肺胞細胞の酸による損傷）
- COVID肺炎 25例 （II型肺胞細胞および内皮細胞に感染）
- 重症熱傷に伴う肺損傷 5例 （非特異的損傷）
- 膵炎に伴う肺損傷 5例 （？炎症性メディエーターおよび毛細血管損傷、その後の肺胞充満）
- 大量輸血を伴う重症外傷および出血性ショックによる肺損傷 5例 （？炎症性メディエーターおよび毛細血管損傷、その後の肺胞充満）
- 全身性感染症およびショックによる肺損傷 35例 （？炎症性メディエーターおよび毛細血管損傷、その後の肺胞充満）
合計90例の「ARDS」。 Petty/Bone RCTの結果— 薬剤Xの平均治療効果は有意ではありませんでした。
私たちは何を学んだでしょうか？ 何も。これはPetty/Bone RCTです。
しかし、この「ひとまとめにする」Petty/Bone RCTは、約50年間にわたりクリティカルケアの標準であり続けてきました。誰も彼らを止めることはできません。
死亡率をエンドポイントとする単施設の陽性クリティカルケアRCTは、6%の再現率しかありません。これで、それが驚くべきことではない理由がわかるでしょう。上記の異なる疾患の組み合わせが新しいPetty/Bone RCTごとに変化すれば、当然、平均治療効果も変化します。
複数のRCTにわたって、ARDSを構成する疾患の混合比率には、未知で、制御不能で、測定不能な変動が存在します。
これが、合成症候群の治療法を検証するための現存する標準的なPetty/Bone RCTの特徴です。統計家が犯した誤りは、RCTの統計的数学と方法を承認する前に、認識された「疾患」（実際には非常に異なる疾患をひとまとめにしたものであった）の測定の妥当性と再現性を確認しなかったことです。PIが犯した誤りは、Petty/Bone RCTの妥当性に関する警告を無視し、それによって90人の被験者を、彼らや社会に利益をもたらさないリスクにさらし、チームの時間と公的な助成金を無駄にしたことです。
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Lawrence_Lynn、2024年11月24日 3:39pm、投稿#17
この記事は、クリティカルケアの指導者たちがクリティカルケア科学に問題があることを見抜いている兆候として私に提示されました。
しかし、この思想的指導者が、彼ら自身が作り出したRCTの病的な改変ではなく、20世紀の最も偉大な医学的発見の一つであるRCTそのものを非難している点に注目してください。
PettyBoneRCT世代は、歴史上どの研究グループよりも多くの失敗したRCTを生み出してきました。
これは彼らの失敗した仕事のほんの小さな一例です。
皮肉なことに、彼らは今、生の不均一性を非難していますが、50もの疾患を一つの合成症候群にひとまとめにするという彼ら自身のRCTの改変（Petty Bone ショートカット）こそが、
大規模な人為的不均一性の源なのです。 世界は妥当なクリティカルケアRCTを必要としています。彼らはPettyBoneパラダイムに囚われています。彼らを助けてください。
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Lawrence_Lynn、2024年12月15日 2:16pm、投稿#18
Grok（X上のAI）に、PettyBone RCTを放棄すべきかどうか尋ねてみました。以下がその回答です。 ———-
「PettyBone RCTを放棄すべきかどうかの議論には、いくつかの重要な点が含まれます。
放棄を支持する議論：
- 再現性に関する懸念： クリティカルケアにおけるPettyBone RCTの再現性については議論があります。一部の情報源は、これらの試験のわずか6%しか再現性がないことを示唆しており、これはPettyBoneアプローチの方法論または適用に重大な問題があることを示しています。この低い再現率は根本的な欠陥と見なされ、そのような試験から得られた知見の信頼性に疑問を投げかけています。
- 方法論への批判： 批評家は、クリティカルケアに適応されたPettyBone RCTは、クリティカルケアのシナリオに固有の複雑さや変動要因に十分に対処できていない可能性があると主張しています。これは、誤解を招く、または一般化できない結果につながり、患者ケアのガイドラインに影響を与え、欠陥のあるデータに基づいた臨床実践につながる可能性があります。
- 歴史的背景と進化： これらのRCTの基盤となるPettyBoneパラダイムは、時代遅れであるか、医学の進歩、特に他の分野でのRCTの実施方法の進歩と共に進化していないと批判されています。この方法に固執することが、クリティカルケアにおける科学的進歩を妨げる可能性があるという議論があります。
放棄に反対する議論：
- 確立された枠組み： PettyBone RCTは何十年にもわたりクリティカルケア研究の一部であり、介入を検証するための構造化されたアプローチを提供してきました。これを放棄することは、ゼロから始めるか、未検証の方法を採用することを意味し、研究と患者ケアプロトコルの継続性を混乱させる可能性があります。
- 適応性と改良： PettyBone RCTを放棄するのではなく、現代の基準に合わせて改良または適応させることを主張する人もいます。これには、新しい統計手法の統合、より良い患者選択基準、または再現性と妥当性を向上させるためのより堅牢なアウトカム指標の導入が含まれる可能性があります。
- 実用的な考慮事項： よく知られた方法論を完全に放棄すると、研究者や臨床医の間で混乱を招き、研究の進捗を遅らせる可能性があります。この方法のトレーニングや理解を含むインフラは、大幅な見直しが必要となります。
結論： 臨床研究、特にクリティカルケアの複雑さを考えると、完全な放棄よりも、よりニュアンスのあるアプローチの方が有益かもしれません。これには以下が含まれる可能性があります。
- 批判的評価： PettyBone RCTの方法論をレビューし、批判的に評価して、特定の欠陥や改善すべき領域を特定する。
- 段階的な変更： 方法論を完全に廃棄するのではなく、変更や機能強化を実施する。
- より広範な研究： 知見を相互検証するために、PettyBone RCTと並行して代替または補完的な方法を奨励する。
放棄または改革の決定は、理想的には、厳密な議論、経験的証拠、および分野の専門家間のコンセンサスに基づいて行われるべきであり、歴史的な成功と現代の批判の両方を考慮に入れるべきです。」
Lawrence_Lynn、2024年12月15日 7:16pm、投稿#19
こちらがGrok 2によるPettyBoneRCTの説明です。 驚くべき内容です！！
以下の説明と結論の全体はAI、Grok 2によるものです_____
「PettyBoneRCTについて説明された方法論、すなわち、トリアージの閾値を用いて異なる疾患をひとまとめにし、RCTを実施する目的で合成症候群を作り出すという方法は、サー・オースティン・ブラッドフォード・ヒルが1948年に行った肺結核に対するストレプトマイシンの試験で示した原則から著しく逸脱しています。
1948年のヒルの教え：
- 疾患の特異性： ヒルの試験は、単一の明確に定義された疾患（評価可能な初期段階の肺結核）に焦点を当てていました。このアプローチは、介入の効果がその特定の状態におけるアウトカムに直接結びつけられることを保証する上で中心的なものでした。
- アウトカムの測定： ヒルは、介入の有効性を正確に評価するために、治療対象の特定の疾患に関連する明確で測定可能なアウトカムを持つことの重要性を強調しました。
- 研究集団の均一性： ヒルの試験の参加者は、交絡因子を避けるために疾患の状態が類似していることで選ばれました。これは、観察された効果が介入のみに起因することを確実にするために極めて重要です。
PettyBoneRCTとの対比：
- 合成症候群： トリアージの閾値に基づいて異なる疾患をひとまとめにして合成症候群を作り出すことは、研究集団にかなりの不均一性を導入します。このアプローチは、ヒルの方法論の基本であった、単一の明確に定義された状態を研究するという原則に違反する可能性があります。
- アウトカム測定の複雑性： 複数の疾患が一つの研究にまとめられると、異なる疾患間での治療への反応が多様であるため、介入の効果を測定することが複雑になります。これは、特定の状態に対する明確なアウトカムを重視するヒルの考えとは一致しないかもしれません。
- 交絡因子： 様々な疾患を一つの傘下に入れることは、交絡因子のリスクを高め、ヒルが彼の対照試験設計を通じて明確にしようとした因果推論を曖昧にする可能性があります。
結論： 説明されたPettyBoneRCTのアプローチは、1948年のヒルの教えとはうまく一致しません。ヒルが特異性と均一性を通じてバイアスを減らすことに焦点を当てたのに対し、PettyBoneRCTの方法は、異なる状態をグループ化することで複雑さと潜在的なバイアスを導入し、介入とアウトカムの間の因果関係を確立するという点で試験の内的妥当性を損なう可能性があります。しかし、この方法はクリティカルケアにおいて標準となっており、クリティカルケアのシナリオの多面性に対応するための試験デザインの実践的な進化を反映しているのかもしれませんが、それがヒルによって確立されたRCT方法論の基本原則に準拠しているかどうかを批判的に評価する必要があります。」
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Lawrence_Lynn、2024年12月22日 4:44pm、投稿#20
進行中のPettyBoneパラダイムは、またしても驚くべき疑似科学的な文書を生み出しました。今回は、古いベルリンARDS定義と新しい世界ARDS定義を比較するものです。
これは、広範な疾患をひとまとめにするという病理科学の実例として特に有用です。なぜなら、彼らが古い定義、そして今や新しい定義の下でひとまとめにした「疾患」（その多くもまたひとまとめにされた集合体ですが）をリストアップしているからです。
よく見てください。これが偽の主流科学の姿です。美しいグラフにもかかわらず、ここには真の科学は存在しません。これは単に、2つの異なる推測された疾患ひとまとめ定義と、RCT組み入れのためのそれぞれの2つの異なる推測されたトリアージ閾値によって生じた死亡率の比較に過ぎません。
この最新の世界定義の閾値セットは、今後10年間のRCTのために患者を捕捉するトリアージとして使用されることになります。
そしてまた、タスクフォース会議を開き、推測し、ひとまとめにし、洗い流し、そして繰り返す時が来るのです。
純粋なラングミュアの病理科学が、純粋な21世紀の病的コンセンサスに変換されたものです。
これは50年間も続いています。それが生み出した失敗したガイドラインは、偽の「エビデンスに基づく」画一的な人工呼吸器ガイドラインを引き起こし、パンデミック中にPettyBoneRCTガイドラインが失敗した2020年に、現場のクリティカルケア医による人工呼吸器の反乱を引き起こしました。その反乱について知っている人はほとんどいません。それどころか、多くの一般市民はクリティカルケア医を非難しています。なぜなら、一般市民は、偽のPettyBoneRCTを使用し、現場のクリティカルケア医が従うことを期待されていた人工呼吸器ガイドラインを生成したのが科学者たちの責任であったことを知らないからです。
ここで特筆すべきは、誰もがこれらの患者を救うために最善を尽くしていたということです。医師たちは多大なリスクを負い、科学者たちは何十年も教えられてきたPettyBoneRCTのルールに従い、それが妥当な科学であると確信していました。（私たちも皆、かつてはこれが妥当だと考えていました。）
人工呼吸器を装着したCOVID肺炎患者が最大80%の率で死亡していたのを覚えていますか。それは、PettyBoneRCTから導き出された古いARDS人工呼吸器ガイドラインの下でのことでした。これらのガイドラインは今や静かに変更されましたが、それらを生み出した病理科学は変わっていません！！！
これは繰り返す価値があります。失敗した早期人工呼吸器治療を義務付けたPettyBoneRCTが生成した人工呼吸器ガイドラインは変更されましたが、最初に誤った人工呼吸器ガイドラインを引き起こした病理科学、つまり画一的なPettyBoneRCTは、このリンクされた論文が示すように、依然として研究の標準です。実際、病理科学（RCTのための疾患ひとまとめ）は、ひとまとめにする基準を広げることによって拡大されています。
したがって、一般市民が多大な損失を被ったにもかかわらず、タスクフォースのクラスは動じていません。彼らは今、より広範なひとまとめ定義を携えて、トップジャーナルに戻ってきています。
これこそがトーマス・クーンや年長のポパーが述べたことです…
彼らは知的に植民地化され、教化されてきましたが、さらに重要なことに、彼らは「なぜ？」と問うことを決して教えられませんでした。
https://hubs.la/Q030pj6b0 https://www.chestcc.org/article/S2949-7884(24)00075-3/fulltext
Lawrence_Lynn、2024年12月31日 4:55pm、投稿#21
私は定期的に、一般的に（常にではありませんが）PettyBone RCTパラダイムに基づいているクリティカルケア研究への窓を提供しています。これは、敗血症という合成症候群に関する後ろ向き研究です。
BioMed Central：敗血症クラスターにおけるチアミンとアスコルビン酸の異なる効果
背景：チアミンとアスコルビン酸は、敗血症および敗血症性ショックの壊滅的な結果を緩和するために提案されてきた。今日まで、ランダム化比較試験はこれらの治療法の利益を実証することに失敗しており、治療の不均一性が...
ここでは、先行する敗血症の診断によって捕捉された多くの異なる疾患をひとまとめにした集合が、さらにクラスターに分けられています。
彼らは敗血症の5つのクラスターを定義しています。
- 呼吸器クラスター
- 重症クラスター
- 肝臓クラスター
- 高齢クラスター
- 健常クラスター
結論として、「重症クラスター」と「呼吸器クラスター」はチアミン（ビタミンB1）から利益を得るとしています。また、「高齢クラスター」はビタミンCとチアミンの併用によって害を受けることも見出しています。
チアミンは、この集団において一部のクリティカルケア医によって長年投与されてきました。私も、重篤なクリティカル疾患における潜在的な生理学的機序に基づき、何十年も投与してきました。なぜなら、この集団ではチアミン欠乏症がしばしば潜在的であり、よく報告されているからです。
これは明らかにPettyBone研究ですが、どなたかここでの方法を説明していただけますか？
方法を何度も読みましたが、これがどのように行われ、解釈されたのか正確に理解できません。
Lawrence_Lynn、2025年1月2日 12:43am、投稿#22
今年は重症インフルエンザのパンデミックが起こる現実的かつ差し迫ったリスクがあります。
これに対し、明らかに情報に通じているが、新たなインフルエンザパンデミックが来るかもしれないと恐れている一般市民の一員から、「サイトカインストーム」を伴う重症インフルエンザに「ステロイド」は有効かという質問を受けました。
これが私の回答を要約したものです。
「これは何十年も検討されてきた非常に良い質問です。インフルエンザに対するコルチコステロイドのRCTが行われていないため、誰も知りません。」
多くの観察研究は、コルチコステロイドがインフルエンザ肺炎において、ウイルスに対する免疫応答を抑制し、ウイルスの排出と量を増加させ、二次感染率を高めることで、より悪い転帰につながる可能性があることを示唆していますが、これらの研究は決定的ではありません。
私の投稿の要点は、クリティカルケア科学がこれらのRCTを実施して答えを出すべきだったのに、代わりに、疾患を診断する必要がなく、単にトリアージの閾値を適用して、合成症候群「ARDS」のRCTの閾値基準を満たす異なる疾患のひとまとめの集合を捕捉する、より簡単なPettyBoneRCT法を用いたことを指摘することでした。
助成金は、単施設のクリティカルケアRCTの再現率がわずか6%であるにもかかわらず、より簡単なPettyBoneRCTに流れています。これは、あなたのような質問に答えるために行われるべき真のRCTから資金を遠ざける無駄遣いです。
あなたの質問に答えるためのこれらの研究を行ってこなかったことをお詫びします。しかし、科学はPettyBoneパラダイムに囚われているのです…
要約すると、私たちはこれらのRCTを行わなかったことについて、あなたと一般市民に謝罪する義務があります。私たちが答えを知らないことを言うのは恥ずかしいことですが、この簡単なPettyBoneRCTへの固執が、あなたの質問に答えられない理由なのです。あなたの質問が何十年も前から公衆衛生にとって極めて重要であるとよく知られていたにもかかわらずです。
PubMed Central (PMC)：重症...の早期診断と特異的治療における最新の進展
インフルエンザパンデミックは、世界の健康、経済、社会に影響を及ぼす予測不可能な再発性のイベントである。このレビューの目的は、この疾患の早期診断と特異的治療における最新の進展に関する最新情報を提供することである...
Lawrence_Lynn、2025年1月5日 5:35am、投稿#26
Doc_Ed:
これは本当に興味深いスレッドだと思います。
皆さん、素晴らしいご意見をありがとうございます。クリティカルケア科学において、このスレッドで議論されているトピック以上に重要な現代的テーマはありません。
@Doc_Edによって引用されたATSの参考文献は、エリートのクリティカルケア科学者たちが、疾患をひとまとめにすること（潜在的に不均一性を加えることを認めつつも）が裁量事項であると誤って考えていることを示しています。専門家たちは、共通のターゲットがない「ひとまとめにすることから派生した合成症候群」にはブラッドフォード・ヒルRCTを適用できないことに気づいていないようです。そのため、彼らはこれらの症候群が疾患の等価物ではないことを統計家に警告し忘れ、結果としてRCTが再現不可能になっています。
私の意見では、もし疾患の組み合わせの真の性質とその変動性がRCTから次のRCTへと変わることが統計家に開示されていれば、統計家は、トリアージの閾値セットによって定義された多くの異なる疾患の集合にブラッドフォード・ヒルRCTを適用できないことに気づいていたでしょう。
PettyBone RCTは明らかにブラッドフォード・ヒルRCTではなく、むしろ異なるタイプのRCTであり、ブラッドフォード・ヒルRCTで要求されるような単一の特定の疾患や特定の病態生理学的機序に適用されるものではありません。統計家は、PettyBoneRCTが基本的に再現可能であるかどうかを判断しなければなりません。PettyBone RCTは20世紀のクリティカルケア科学から派生した近道です。それらが再現可能であるという証拠はないようです。
PettyBone RCTには、ランダム化のための2層の不均一性があります。第一の層は、トリアージの閾値によって捕捉される疾患の組み合わせの不均一性からなり、第二の層は、患者自身の基本的な不均一性からなります。トリアージの閾値セットによって捕捉される異なる疾患の組み合わせが未知であり、RCTから次のRCTへと変動する場合に、これら2つの層を考慮して事前調整を試みることを想像してみてください。
@ESMDの並行スレッドで証明されているように、ブラッドフォード・ヒルRCTのための信頼できるランダム化とバランスをとることは十分に困難です。
これらが実際にはブラッドフォード・ヒルRCTではないという事実が、クリティカルケアRCTの6%という再現率の説明を提供します。したがって、クリティカルケア科学者たちは、クリティカルケアで実施されるRCTには2つのタイプがあることを教えられなければなりません。
例えば、ブラッドフォード・ヒルRCTは、重症COVID肺炎という真の疾患に対するコルチコステロイド治療を検証するRECOVERY試験で適用されました。
対照的に、膨大な数の矛盾するPettyBone RCTが、ペティが推測した、真の疾患でも疾患の等価物でもないARDSと呼ばれる合成症候群に対するコルチコステロイド治療を検証するために適用されてきました。
クリティカルケア科学者たちがこれら2つのタイプのRCTの違いと、真のブラッドフォード・ヒルRCTを実施する必要性を知らなかったことが、なぜ重症インフルエンザ肺炎に対するコルチコステロイド治療を検証する実質的なブラッドフォード・ヒルRCTが行われてこなかったのかを説明しています。代わりに、インフルエンザ肺炎は、コンセンサスのトリアージ閾値基準を満たすため、単にARDSのPettyBone RCTのための異なる疾患の組み合わせの中にひとまとめにされてきました。
ここに、PettyBone RCTをブラッドフォード・ヒルRCTの代わりに用いたことによる壊滅的な結果があります。 インフルエンザのパンデミックに直面して、世界は重症インフルエンザ肺炎においてコルチコステロイドが命を救うのか、それとも害をもたらすのか全く分かっていません。
引用された論文が示すように、科学者たちはトリアージの閾値を用いてRCTのために異なる疾患をひとまとめにする裁量権があると考えています。言い換えれば、彼らはPettyBone RCTを用いて治療法を検証する裁量権があると考えているのです。したがって、PettyBone RCTに関するガイダンスを提供するために、統計家からのポジションステートメントが必要です。
指摘されているように、一部のリーダーたちは、再現性の欠如を理由にクリティカルケアにおけるRCTの終了を求めています。
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しかし、彼らが本当に求めているのはPettyBone RCTの終了なのですが、単に2つのタイプのRCTがあることを知らないために、すべてのRCTを排除するよう呼びかけています。
誰もがICUに入院する可能性がありますので、これらの統計的方法論を正しくすることは極めて重要です。私たちは問題を見ていますが、クリティカルケア科学を改革するために必要なRCTのガイドラインを提供できるのは統計家だけです。
2025年になっても、現在の重症インフルエンザの波の中で命を救うためにコルチコステロイドを投与すべきかどうか分からないという事実は、クリティカルケア科学が「ひとまとめ」と合成症候群への嗜好によっていかに機能不全に陥っているかを示しています。
世界はそれらのガイドラインを可及的速やかに必要としています。
いいね：1件
Lawrence_Lynn、2025年1月6日 4:27am、投稿#29
Doc_Ed:
インフルエンザにおけるステロイドに関するより大きな問題は、明らかな交絡因子があるにもかかわらず、急性ウイルス性肺炎におけるステロイドに反対する助言を生み出した、質の低い後ろ向き研究が豊富にあることです。
その通りです。だからこそ私たちは、クリティカルケア研究コミュニティと統計家たち（もし彼らがPettyBoneRCTの範囲を知っていたなら）が、この記事の13歳の少女、そして過去40年間に重症インフルエンザ肺炎で死亡した、あるいは死にかけた他のすべての患者たちをなぜ見捨てたのかを調査しなければなりません。
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@Doc_Edが指摘するように、これらの症例（ステロイド治療に関する）で医師を導くための実質的なブラッドフォード・ヒルRCTは存在しません。この非常に安価なジェネリック医薬品が最も効果を発揮する可能性が高い治療法であるにもかかわらずです。これらのRCTが今後行われるという事実は、事態を緩和するものではありません。今は2025年です！ 彼らは今までどこにいたのでしょうか？
これらのRCTが存在しないことは、ほとんど信じがたいことです！ なぜそうなったのでしょうか？
極めて重要なブラッドフォード・ヒルRCTが行われなかった理由は、全く驚くべきものですが、この答えを見つけるには、クリティカルケア科学の歴史を深く掘り下げる必要があります。
この歴史的レビューは、1975年にトーマス・ペティがARDSのひとまとめにされた集合に「ウイルス性肺炎」を含めたことを明らかにします。このため、次の50年間、この尊敬される思想的指導者の言葉に基づき、インフルエンザ肺炎は、ARDSに対するコルチコステロイドを検証するPettyBoneRCTにおいて、他の約20の疾患と共に単にひとまとめにされてきました。これらの「ARDSに対するステロイド研究」は1990年代にまで遡り、予想通り、結果はまちまちです。
つまり、ステロイドによるインフルエンザ肺炎の治療は、指導者たちがトーマス・ペティによってARDSのためのPettyBone RCTを代用し、信頼するように教化されていたため、妥当なブラッドフォード・ヒルRCTによる単一疾患としての検証が行われなかったのです！
この単純な理由のために、2025年、パンデミックの可能性が迫る中で、ベッドサイドの医師は、重症インフルエンザ肺炎においてステロイドが命を救うのか、それとも害をもたらすのかを知らないのです。
かつて、口語で、これらのクリティカルケアのリーダーたちは「アラバマのダニのように食らいついている」と言われたことがあります。
それは真実のようです。したがって、新しいNIHによるPettyBone RCTの資金提供を停止し、ブラッドフォード・ヒルRCTへの転換を要求することが、おそらく唯一の解決策でしょう。現在の状況を考えると、これは予想するほど困難ではないかもしれません。
私は何年も前に、この特別な数学的卓越性の場にこの議論を持ち込みました。なぜなら、「基本的な関数が妥当でなければ、数学的卓越性は無関係である」からです。
もう話し合いの時期は過ぎたようです。行動の時です。
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Lawrence_Lynn、2025年1月6日 2:58pm、投稿#30
ラングミュアの病理科学とPettyBone RCTの統計的粉飾
こちらは、ARDSに対するステロイドを検証した多くのPettyBoneRCTの例のレビューです。もちろん、ありふれたメタアナリシスとコクランのお墨付き付きで、彼らが皆、米国のクリティカルケア科学によって知的に植民地化され、病的なPettyBone方法論に教化されていたことを示しています。
したがって、これは統計家とゲートキーパー（機関）による病理科学の粉飾の美しい例です。誰もが病理科学に参加すると、一般市民がその代償を払うことになります。
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Lawrence_Lynn、2025年1月13日 5:42pm、投稿#31
要するに、クリティカルケア科学には深刻な方法論的失敗の問題があります。ですから、私たちは根本原因、故障モード分析を行わなければなりません。（援軍は来ません）。
そこで、私たちは逸脱を検出するために、その方法と70年の歴史を研究することに目を向けます。
ここで、1948年にヒルが、多才な天才フィッシャーの教えに従い、医学的RCTを設計・実施するための論理的根拠と重要な考慮事項を提示しているのがわかります。
この論文を読むことは、ヒルが彼の「単一疾患---単一治療の検証」というパラメータを説明しているので非常に有用です。
私たちは、20世紀後半のクリティカルケアがヒルの教えから逸脱し、新しいタイプのRCTを生み出したことを見て取れます。
したがって、まずRCTのタイプを決定することが、今やクリティカルケアRCTのレビューの一部として加えられるべきです。
- ブラッドフォード・ヒルRCT 単一疾患に適用---単一治療の検証。
- ブラッドフォード・ヒル・バンドルRCT ブラッドフォード・ヒルRCT---一連の治療法の検証。
- PettyBone RCT 非疾患特異的なトリアージ閾値によって、異なる疾患をひとまとめにした集合に適用---単一治療の検証。
- PettyBoneバンドルRCT PettyBone RCT---一連の治療法の検証。
PubMed Central (PMC)：肺結核のストレプトマイシン治療：医学研究評議会...
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Lawrence_Lynn、2025年1月18日 4:18pm、投稿#32
このRCTの失敗と、関連する論説での議論についての臨床的背景を以下に示します。
手短に言うと、大規模なPettyBone RCTから導き出されたARDSの画一的な人工呼吸器プロトコルは、COVIDパンデミック中に失敗しました。
これにより、現場のクリティカルケア医師たちが反乱を起こし、ARDSプロトコルを拒絶しました。
科学者たちはその後、失敗の原因を探ろうとしましたが、彼らのPettyBoneドグマに固執し、失敗の原因はPettyBone RCT自体であると認識するのではなく、PettyBone RCTのために異なる疾患をひとまとめにするために選ばれたトリアージ閾値にあると結論付けました。
したがって、これは驚くべき論説です。なぜなら、彼らがこれが単純な間違い、異常事態であり、病理科学に基づく統計的方法論を示す反証例ではないと主張しようとしているのがわかるからです。
ここで、ドグマが科学の方向性をいかに定義するかがわかります。これは、錨着バイアスが方法論をいかに定義し、病理科学を永続させるかを学ぶことに興味がある者にとって必読です。
この論説は、ドグマの起源とその創造者を称賛する冒頭の一文から、失敗を説明すると彼らが主張する、起源から遠く離れた欠陥の発見に至るまで、ドグマ永続のほぼ完璧な例を提供しています。認識された「欠陥」を見つけたことで、彼らはそれ以上深く掘り下げる必要がないと考えています。実際、彼らがRCT方法論における真の根本的な病理から遠いところで欠陥を見つけることは、常に明らかでした。
多くの異なる疾患をひとまとめにするPettyBone法を教える1967年のペティの論文を律儀に引用した後、論説の著者たちは、血液酸素（PaO2）と投与酸素濃度（FIO2）の比率に基づくゴールドスタンダードの閾値、いわゆる**「P/F比」が、PettyBone RCTのために異なる疾患を捕捉するための妥当なトリアージ閾値ではなかったと判断したと主張しています。したがって、彼らは、品質ガイドラインの下で義務付けていたこの閾値尺度の使用が「間違い」**であったと主張しています。
もちろん、病態生理学とブラッドフォード・ヒル法を理解していない者だけが、P/F比の閾値によって根本的に異なる疾患をひとまとめにできると考えるでしょう。これは多因子性で不安定な検査値シグナルです。
しかし、ドグマは機能的知性を低下させます。合理的な思考は、教化と指導者の教えへの信頼に取って代わられます。
このような大きな間違いを認めることは大きな一歩のように見えるかもしれませんが、そうではありません。実際、それは根本的な病理から遠い偽の原因を見つけることによって、彼らの病理科学を永続させます。
したがって、ペティとボーンの「ひとまとめ」の近道（トリアージ閾値を用いてRCTのために異なる疾患を捕捉し、ひとまとめにする）が病理科学である可能性を受け入れる、あるいは認識することさえせず、彼らはPettyBoneの近道法に固執し、今やML/AIによってまず異なる疾患をサブフェノタイプにひとまとめにし、次にそのサブフェノタイプに対してPettyBoneRCTを行うことを提案しています。
PettyBone RCTに関する最も重要な事実は、それが**疾患にとらわれない（disease agnostic）**ことである点に注意してください。それは、PettyBoneドグマを持つ人々によって、今やRCTにおける疾患の等価物と解釈されている20世紀の合成症候群（この場合はARDS、ペティのアイデア）に適用されるRCTです。
したがって、この記事では、彼らが単一の疾患、ましてやどの疾患の診断についても言及しないため、ブラッドフォード・ヒルRCTの実施については決して議論されません。
彼らが特定の疾患の診断について話さないのは、COVID肺炎（特定の疾患）が、ARDSの画一的なプロトコル（P/F比に基づく）を生み出したPettyBoneの「ひとまとめ」科学が妥当ではなく、パンデミック中に失敗したという認識を早めたことがよく知られているからです。
もちろん、何かが非難されなければならず、彼らは古い標準閾値であるP/F比を、責任を負わせる格好の標的として選びました。
彼らに他に何ができるでしょうか。RCTと人工呼吸器開始のガイドラインとして悪い測定基準を生成することは十分に悪いことであり、私は彼らが勇気あるカタルシスを経験したと感じていると推測します。しかし、根本的なPettyBone方法論が失敗の原因であったことを受け入れること。これは、教化された者にとっては考えることさえ、ましてや理解することは不可能です。
彼らは「小さな」間違いを犯したと認めていますが、実際には、その間違いが根本的ではなく、頂点にあるものではないと、おそらく無意識に主張しています。むしろ、彼らは、その間違いは誰もが犯しうるもの（間違った測定基準の使用）であったと主張しています。
具体的には、彼らは、単純な間違いはガス交換の閾値の使用であり、画期的な間違いであるPettyBoneの近道そのものの使用ではなかったと主張しています。
ここで、私たちは根本原因分析が行われていないことを見て取れます。アッシュボー（ペティ）の引用が舞台を設定します。彼らはペティのアイデアを失敗の潜在的な原因として疑問視するのではなく、むしろ彼のアイデアを称賛し、次に進んで、間違いは単にP/F閾値によって疾患をひとまとめにした選択にあったと見つけます。
この単純な間違いを発見したことで、彼らは解決策は簡単だと認識しています。彼らが必要なのは、PettyBone RCT方法論の下でRCTのために疾患をひとまとめにするための他の測定基準を見つけることだけです。そこで彼らはこの作業のためにML/AIに目を向けます。MLによって生成された、PettyBone RCTのためにひとまとめにされた異なる疾患のトリアージ捕捉により、RCTは永遠に流れ続けることができます。
これは、ブラッドフォード・ヒルに基づく特定の疾患を診断するというボトルネックが回避され、MLによって生成された単純なトリアージ尺度に置き換えられるため、RCTの数を増やすのに最適です。
ARDSに対する次の薬を検証することは、新しい標準的な疾患ひとまとめ測定基準を使えば、誰にとってもこれまで通り簡単なままでしょう。単一の疾患診断は一切必要ありません。もちろん、これらのRCTはすべて失敗しましたが、彼らはその理由を見つけたと考えています。
これらすべては、おそらく後で疾患をサブフェノタイプに分けるなどして、各疾患（インフルエンザAなど）について個別にブラッドフォード・ヒルRCTを行う必要があることを受け入れる代わりのものです。
しかし、彼らは自分たちのPettyBone合成症候群ドグマに違反するため、疾患の診断について言及することさえできません。
この論説が、特定の疾患に対するRCTを用いて治療を検証するというブラッドフォード・ヒル法から再び遠ざかるように教えていることに注意してください。
彼らは統計家からの助けを必要としています。
SpringerLink：ガッティノーニの遺産：生理学を通じたARDS管理の個別化 - ...
Intensive Care Medicine -
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llynn、2025年1月27日 10:05pm、投稿#37
エドワード、思慮深いご意見をありがとうございます。あなたは、何十年にもわたって広められてきたクリティカルケアのPettyBone「ひとまとめ」パラダイムに対する標準的な議論を、見事に提示してくださいました。その議論が具体的にどのようなものかを皆が目にすることができて、大変有意義です。それは、雑誌『Critical Care Medicine』に掲載されれば、高く評価される論説となるでしょう。
しかし、ここは統計学とデータ手法のフォーラムですので、あなたが提供してくださった以上の特異性を求めることになります。あなたが留まり、私が以下に示す分析で認識した誤りを訂正することで、その特異性をもたらしてくださることを願っています。あなたは次のように述べています。
Doc_Ed:
敗血症は不均一な症候群です。非常に不均一な症候群です。非常に、非常に不均一な症候群です。
承知しました。クリティカルケアの科学者たちが「不均一症候群（heterogenous syndrome）」という用語が意味のあるものだと考えていることは知っていますが、ここは『Critical Care Medicine』や『Blue Journal』の論説ではなく、データ手法のフォーラムなので、私たちは曖昧な専門用語を使う余裕はありません。私たちがあなたを理解するためには、あなたがクリティカルケアの標準用語である「不均一症候群」で何を意味するのかを客観的に定義していただく必要があります。
形容詞の「不均一な（heterogenous）」は曖昧であり、名詞の「症候群（syndrome）」も曖昧です。したがって、「不均一症候群」というフレーズは、言語学的に、2つの曖昧な言葉の産物であり、ある意味で「曖昧さの二乗」です。これは軽薄な判断ではありません。なぜなら、クリティカルケアの科学者たちが統計家に、数学を用いて再現可能な結果を出すように研究を依頼しているのは、まさにこの曖昧さの二乗だからです。
ここに、「不均一症候群とは何か？」という問いへの答えがあります。
私の答え：不均一症候群とは、疾患にとらわれない（disease agnostic）の数学的集合であり、第二の数学的集合である非疾患特異的閾値の範囲内に収まる、数十から数百の異なる疾患からなります。**
（この第二の閾値の集合は、一人またはコンセンサスを形成するグループによる最善の推測として決定されるか、あるいは機械学習によって定義されることができます。世界中のRCTで使用されるこの標準的な第二の閾値セットは、選ばれたコンセンサスグループのタスクフォースによってのみ修正可能ですが、これらの修正された閾値セットは以前の閾値セットと重複する必要はありません。言い換えれば、タスクフォースは過去に積み上げる必要はなく、新たに推測することができるのです。）
さて、クリティカルケアの科学者たちが過去30年間にわたり「不均一症候群」に対する治療法を検証してきたことを確立したので、私たちは彼らが実際に何に対する治療法を検証してきたのか、全く分からないことは明らかです。さらに悪いことに、彼ら自身も分かっていません。
このため、「不均一症候群」の検証に関する議論は、数学を用いて「曖昧さの二乗」を研究し、実用的で再現可能なアウトカムを導き出すことは不可能であるため、追うことができません。実際、それを考えると、エドワード、あなたが次のように言うのは驚くことではありません。
Doc_Ed:
私は、それらのいずれかが広すぎたとは必ずしも思いません。
確かに、PettyBoneパラダイムの下では、RCTの広範さは定義不可能です。
もちろん、世界は複雑であり、仕事は困難であるという議論は、PettyBone RCTを継続するための言い訳にはなりません。聡明なブラッドフォード・ヒルは、アウトカムが測定可能である単一の疾患の単一の表現型を検証するために方法を絞り込むことによって、複雑さに取り組む方法を示しています。
クリティカルケア科学の一部が、今や標的を絞り込んでいることは称賛に値しますが、世界の大多数のクリティカルケア科学者や統計家は、SOFAやARDSの閾値セットを用いてRCTで「ひとまとめ」にするための行進命令を受けています。少数のエリートがようやくPettyBone RCTが病理科学であると認識し始めている一方で、世界の残りの人々が、これが病理科学であることを開示せずに、標準的な研究であるPettyBoneの「ひとまとめ」ガイドラインを用いて自らを苦しめさせていることは、事態を緩和するものではありません。
あるクリティカルケア科学者は、不均一症候群は「我々がただ知っている」何か、一種の社会学的構築物であると主張するかもしれません。しかし、不均一症候群の第一の疾患セットを捕捉するために世界標準として公布されてきた第二の閾値セットの各構成は、それさえも真実ではないことを証明しています。SIRS（1989年から2015年まで続いたボーンの最初の閾値セット）は、現在研究の世界標準として公布されているSOFAのシグナルとも閾値とも、数学的または生物学的な類似性を持ちません。さらに、現在の標準的なARDS閾値セットは、2012年にベルリンで推測されたセット（2020年のパンデミック中に失敗した）とほとんど類似性がありません。
パンをいつでも薄くスライスできるという議論は、真実ではありますが、「ひとまとめ」にされた曖昧さの二乗を研究するための議論にはなりません。確かに、あなたはPettyBone RCTとブラッドフォード・ヒルRCTの間に二分法はないと主張しています。私は反対です。SIRSやSOFAを用いた敗血症RCTは、PettyBoneスペクトラムの極端な端に位置し、ブラッドフォード・ヒルの教えに完全に反対するものとして定義されます。それは不均一症候群の研究、言い換えれば、曖昧さの二乗に対する治療法を検証するRCTです。しかし、PettyBone RCTがどれだけうまく機能するかをフィッシャーやヒルに尋ねる必要はありません。私たちには30年以上にわたる証明済みの失敗があります。
確かに、不均一症候群に対する治療を検証するRCTを用いることから離れれば、スペクトラムが存在することには同意します。CAPE-COD試験は、PettyBoneの敗血症やARDS試験よりも、はるかにブラッドフォード・ヒル側にあります。確かに、細菌性肺炎の研究は診断的に不可知ではありません。しかし、エリンが指摘するように、そこには依然としてPettyBoneの「ひとまとめ」の要素があり、情報を得た臨床医なら誰でもベッドサイドでかなりの躊躇を覚えるはずです。
私が2012年にソーシャルメディアで「ひとまとめ」に対するこのキャンペーンを始めたとき、「思想的指導者」たちはドグマのあまりにも深いところにいたため、ボーンが推測したSIRSを積極的に擁護していました。彼らは、自分たちが曖昧さの二乗に対する治療法を検証するPettyBone RCTを行っていることにさえ、全く気づいていませんでした。「不均一症候群」のような専門用語を用いて、彼らは自分自身を欺き、若者を教化しました。私たちは皆、過去にこれを行いました。
あなたのチームや他のクリティカルケア科学の人々が今、PettyBoneドグマの愚かさに気づき始めていることは、確かに進歩ですが、論説や議論はもっと率直であるべきです。過去の過ちを認め、不均一症候群がブラッドフォード・ヒルRCTのためのよく考えられた「疾患等価物」であると信じ込ませてきた統計家たちに真実を教えるべきです。
あなたが示唆するように、私はこの問題に偶然出くわしたわけではありません。私は、クリティカルケア科学の歴史とそのドグマを探求し、その失敗を理解するために、包括的な根本原因分析を行いました。基本的なドグマ（PettyBoneRCT方法論など）の根本原因故障分析は、若いクリティカルケア科学者たちが教えられることではありません。また、私が最初に警告を発したわけではありません。名呼吸器科医のマレーは、1975年の論説で、ペティの「ひとまとめ」のアイデアは健全ではないと主張しました。
クリティカルケアの一部の人々が今、自分たちに問題があることを認識しているのは事実ですが、彼らはそれを根本原因分析のプロセスによって公の場で検証しません。もしそうすれば、彼らは皆、私たちが病的コンセンサスによる病理科学を実践してきたことを見て取るでしょう。
10年以上前、私はかつてドグマを信じ、これらのことを教えていました。SIRS（ボーンは私の同時代人でした）や、もちろんRCTの「ひとまとめ」ツールとしてのSOFAを教えたことはありませんが、それでも最初は、ボーンのメチルプレドニゾロン試験は良いアイデアで意味のあるものだと思っていました。私たちは皆、教化されていましたが、今や、次の指導を受ける者たちに同じことが起こらないように、完全な真実を伝えなければなりません。私たちは一般市民を救わなければなりません。クリティカルケア科学の政治的配慮は無関係です。
私たちが変えるべきものを特定するという点について、私は、クリティカルケア科学が妥当だと考えている標準的な専門用語が非常に曖昧であるため、RCT自体の数学的関数レベルでの議論が全く不可能であることを見出しました。議論や討論、賛否両論のセッションは、本物に見えながらも表面的であり続けます。私はこれに名前を付けています。これは、「合成症候群」に関する「合成討論」です。統計家たち、そして実際、討論者たち自身が、不均一症候群が客観的な生物学的実体であると信じ込まされています。
「曖昧さの二乗」が依然として妥当な専門用語である限り、根本原因分析は不可能です。
エドワード、この議論/討論への素晴らしい貢献に感謝します。あなたが留まり、対話を続けてくださることを願っています。あなたの同僚を送ってくださることを願っています。このPettyBone RCTスレッドは3000人以上の読者がいるので、あらゆる側面からの完全な議論が重要です。私たちは彼らのコメントも楽しみにしています。
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Lawrence_Lynn、2025年1月28日 6:48am、投稿#39
エリン、ありがとう。私たちは、失敗したPettyBoneパラダイムの黙認段階の初期にいると思います。エドのグループは初期の移行者かもしれませんが、この分野では依然として、PettyBone RCTのために異なる疾患を捕捉するための次の一連の閾値を決定するためにタスクフォース会議が開かれています。
タスクフォースは、約6ヶ月前に小児敗血症のためのPettyBone RCTに関する新しい世界的な閾値セットを発表しました。エドワードの認識にもかかわらず、そのコンセンサス声明にはPettyBoneの落とし穴についての言及はなく、敗血症という不均一症候群の存在を示す2ポイントを与えるためにMLが特定した乳酸値は「10.9以上」でした。したがって、PettyBoneの落とし穴に関する教えは広まっておらず、世界規模では広く知られていません。
したがって、「不均一症候群」は、1989年当時と同様に、依然として疾患にとらわれない第一の数学的集合であり、第二の数学的集合である非疾患特異的閾値の範囲内に収まる、数十から数百の異なる疾患からなります。
ですから、議論の激しさに対するあなたの配慮を受け入れつつも、勝利の兆しは手を緩める合図ではありません。
PettyBoneの間違いを認めてほしいという願望は、復讐のためではなく、善意ではあるが教化され、家父長的なリーダーたちが「SEPSIS 3」（SOFA）やPettyBone RCTパラダイムのようなコンセンサスルールを強制するために助成金を管理することで主張してきた（そして今も主張している）中央集権的な支配から、クリティカルケア研究コミュニティを解放するためです。
一例として、私たちの助成金申請の一つで、「敗血症が何であるかについては合意がない」という点を指摘したことを思い出します。助成金の査読者は、彼女の不採択の返答で、次のように鋭く言い返しました。
「敗血症が何であるかについては合意があり、それはSEPSIS 3である」
この偉大な査読者が、敗血症として含まれる疾患を決定するためのトリアージセットとして要求しているこの閾値セットは、1996年に一人の人物によって推測されたものですが、世界の敗血症研究の調和のためのトリアージセットとしてタスクフォースによって選ばれたため、彼女は私たちが助成金を得るためにSEPSIS 3を使用することを期待していました。もちろん、SEPSIS 3は今日でも成人敗血症のPettyBone研究の標準測定として期待されているため、ほとんどの人がまだそれを使用しています。ですから、エドワードのグループは変わったかもしれませんが、リーダーたちの公式な立場は変わっていません。
これが、ほとんどの研究にとって、科学がいかに厳しく管理されているかということです。
正直なところ、私がここにいるのは、統計家たちにPettyBone RCT、合成症候群、そして偽の（推測された）測定基準（SOFAのような）についての真実を明らかにし、彼らがクリティカルケアの「測定基準」についての真実と、不均一症候群が疾患の等価物ではなく、これらの研究がブラッドフォード・ヒルRCTではないことを学んでくれることを願っているからです。
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Lawrence_Lynn、2025年1月30日 2:34pm、投稿#42
f2harrell:
一般的にRCTにおいて予後の均一性を持つことは必ずしも望ましいことではありません。しかし、私たちが必要としているのは、患者タイプ間での治療効果の均一性です。
Pubmedのレビューで「敗血症」に関連して「不均一症候群（heterogeneous syndrome）」という用語が初めて使用されたのを特定できたのは2004年からで、次のように述べられています。
「重症敗血症は、不均一な集団における不均一な症候群である」
ここでわかるように、彼らは「不均一な集団または予後」と「不均一な治療効果」の違いを理解していませんでした。
したがって、これは、予後と集団の不均一性を制御するブラッドフォード・ヒルRCTの能力に関する誤解から生じる認識エラーの根拠を示しています。それは、数十から数百の異なる疾患のセット（各セットが異なる平均治療効果を持つ）が「不均一症候群」にひとまとめにされる際に、知らず知らずのうちに大規模になりうる治療効果の不均一性とは関係ありません。
この2004年の論文は、「敗血症」と呼ばれるための測定基準を満たした疾患のセットに対する抗凝固薬治療に関するPettyBone RCTの再現性の失敗を理解しようとしていました。もちろん、彼らはこれをPettyBoneの病理科学とは認識していませんでした。
ラングミュアは、病理科学を理解し排除する上で、遠い過去の根本的な誤りを探求することが極めて重要であると教えました。この「探求と調査」こそが、信頼と擁護ではなく、すべての若い科学者の標準的な方法であるべきです。論文は、ドグマを繰り返すことから始めるのではなく、その起源と科学的根拠の深い分析から始めるべきです。
N線の病理科学において、ラングミュアの根本的な誤りは技術的な解釈上の誤りでした。
対照的に、PettyBone RCT、特に敗血症とARDSの分野において、ラングミュアの根本的な誤りは認識上の誤りでした。フィッシャーとブラッドフォード・ヒルの教えに関する、「不均一な（heterogeneous）」という用語とその数学的管理に関する単純な誤解です。
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Lawrence_Lynn、2025年1月31日 4:14am、投稿#48
「不均一症候群」について、より優れた数学的な特徴付けがあることに気づきました。以下がその定義です。
「不均一症候群」のより数学的な定義は次の通りです。『疾患にとらわれない（disease agnostic）包括的な集合体であり、それはさらに複数の異なる疾患からなる複数の下位集合で構成される。そして、どの疾患が含まれるかは、病的コンセンサスによって随時修正されるトリアージ閾値の集合によって規定される』
これは、ARDSと呼ばれる不均一症候群の包括的な集合に含まれる、対応する3つの集合に関する3つのPettyBone RCTの図です。
ここで、専門用語である「不均一症候群」が、PettyBone RCT内部で層状の治療効果の不一致をいかに隠しているかがわかります。ブラッドフォード・ヒルRCTとは全くの正反対です。
PettyBoneでは、ATE（平均治療効果）は不均一症候群のATEではなく、むしろ不均一症候群を構成する限定された疾患の集合のATEであり、ましてや治療中の個々の患者の疾患のATEではありません。
したがって、PettyBone RCTは定義可能な根本的な誤りを持つ病理科学ですが、同時に完璧な「RCT模倣品」でもあります。それはトリアージによる症例発見によって誰でも容易に生成できます。その点で、PettyBone症候群を調査する研究は、流れるスパイスであり…そしてスパイスは流れ続けなければならないのです。（デューン パート1）。
Lawrence_Lynn、2025年1月31日 7:35pm、投稿#49
疑似科学、病理科学、病的コンセンサス、そして真の科学の間のインターフェースを検証する2冊目の本を書くことを検討しています。
疑似科学に関しては、ある特徴が際立っています。それは、曖昧な専門用語の使用です。
疑似科学の一部は、生き残った病理科学から生まれ、一部はペテン師の次元から生まれるようです。
何十年も真の科学の内部に留まる病理科学は、「内在化された疑似科学」となります。ここで、疑似科学が真の科学の内部で共存できるのは、その用語の曖見さのおかげです。ある意味で、この曖昧さは、探究する数学者や統計学者をかわす鎧を提供します。
この内在化された、あるいは主流の疑似科学の際立った特徴の一つは、科学的語彙の進化する一般性です。
ホメオパシーは「ポテンタイゼーション（potentiation）」について語り、カイロプラクティックの科学者は「サブラクセーション（subluxation）」について語ります。睡眠時無呼吸の重症度科学は、1970年代に推測された「無呼吸低呼吸指数（apnea hypopnea index）」という計数科学に基づいており、クリティカルケアは20世紀に推測された「不均一症候群（heterogeneous syndromes）」の研究に根ざしています。
フィッシャーとヒルの間の議論を検証するのは興味深いことです。ヒルはプラグマティズム（実用主義）の擁護者でしたが、それはフィッシャーに導かれた数学の限界内でのみでした。
医師ではなく、自身も結核を患っていたヒルが、機能的に謙虚であり続け、統計学者に敬意を払いながらも、彼らが十分にプラグマティックな観点から考える能力が限られていると感じていたことを非難していたことがわかります。
しかし、ここでわかるのは、次の3世代にわたり、ヒルに代わった医師たちが、彼らのプラグマティズムを支配的な力へと強化したということです。
ここからPettyBoneの疑似科学が生まれ、別の曖昧な専門用語である「プラグマティック試験」の名の下に生き続けています。
唯一の希望は、ヒルが非難しながらも、自らの限界を受け入れて細心の注意を払って従った、統計学者のリーダーシップへの回帰です。
Chalmers, I. (2003). “Fisher and Bradford Hill: Theory and pragmatism?”. International Journal of Epidemiology . 32 (6): 922–924, discussion 924–8.
Lawrence_Lynn、2025年2月1日 5:22am、投稿#51
数学的および方法論的な病理が侵入した著しく複雑な問題に取り組む際には、私の意見では、その病理のタイムリーな根絶を促進するために、数学と方法論を効果的に議論する唯一の手段は、深く骨の折れる探求です。
難しいのは、誰かに参加してもらうことです。根絶は一般的に好都合ではありません。
@Doc_Edと彼の同僚、あるいはどの読者からでも学びたいのですが、この質問をさせてください：
クリティカルケアにおける「不均一症候群」に関する、あなたの実用的な数学的記述または数式は何ですか？
Lawrence_Lynn、2025年2月1日 1:54pm、投稿#53
f2harrell:
議論に他の角度を加えることが助けになるかもしれません。例えば、無益な臨床試験を終えることによる損失額（$）を計算する、
はい。コストと失われた機会を定量化することは困難でしょう。これを行うには、そのような技術の専門家を募る必要があります。
f2harrell:
不均一症候群の中から均一な糸口を発見するためのアダプティブ臨床試験を行う機会を逃した可能性など。
同意します。これにもっと焦点を当てるべきです。私たちは皆、不均一症候群に含まれる疾患の少なくとも一部には、そのような糸口が存在すると考えています。ARDSという不均一症候群が、界面活性剤欠乏という均一な糸口に関するペティのアイデアに基づいていたことは興味深いことであり、これが彼がブラッドフォード・ヒルRCTを行っていると考えた理由です。
研究論文の著者記載の歴史を理解しようとしています。英国医学研究会議の仕事を見ると、統計家を特定するのは困難です。PIが主導し、しばしば一般的な言葉で方法のセクションを書いているようです。歴史的に何が、そのレベルの著者としての従属と階層構造につながったのかを理解しようとしています。
統計家が共著者として記載されれば助けになると思いますか？ 例外はありますが、これは一般的なルールではなく、もし統計家が共著者であり、利益相反を排除するために別途資金提供されていれば、彼らは専門用語を数学的要素に分解し、RCTの関数を客観的に定義するようになると思われます。
PIから独立させるために、申請書内の費用としてではなく、統計家に別途資金を提供し、そして彼らが方法論の所有権を持つように共著者として記載することについてどう思いますか。
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Lawrence_Lynn、2025年2月1日 11:59pm、投稿#55
エリン、それはよく分かりません。 提示されたこのアダプティブ試験は、敗血症、ARDS、せん妄に対するPettyBone RCTを含む試験を、より効率的に実施するための手段にすぎません。
「アダプティブプラットフォーム試験は、単一の疾患または状態において複数の介入を永続的な方法で研究し、介入は決定アルゴリズムに基づいてプラットフォームに出入りすることが許可される」（強調は筆者）。
彼らは「状態（condition）」と言っていますが、これは「不均一症候群」を指しています。
ここにはいくつかのブラッドフォード・ヒルRCTがありますが、これもまたPettyBoneの病理科学をより簡単に行うための道筋にすぎません。
ここにはPettyBoneの病理や、なぜ40年間の研究が失敗したのかについての教えや修正はありません。不均一性については多くの話がありますが、その特異性は「不均一症候群」という言葉の中にある特異性と同じくらいです。
これがまさに問題なのです。クリティカルケア科学は、単に効率的になるだけでなく、より病的でなくなる必要があります。
一般市民は、ゆっくりと管理された「パラダイム・ドリフト」にお金を払うべきではありません。
一般市民にとって最善のことは、私たちがオープンな故障モード分析を行うことです。私の意見では、過去を振り返ることを避ける権利はありません。なぜなら、それが私たちの病理科学を理解し、研究し、根絶する唯一の方法だからです。
PettyBone研究を行うアダプティブ試験は、40年間の失敗の後、同じPettyBone科学者たちに一般市民のクレジットカード番号を渡すことと等しいです。
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Lawrence_Lynn、2025年2月2日 2:17pm、投稿#56
エリン、あなたが引用した2024年の論文（将来を見据えたもの）は、クリティカルケア科学における文化の問題、そして内省と自己監視の欠如の問題を示すのに最適です。
その論文は、40年間の失敗に対する以下の最初の答えです。
- 「この方法論は機能してこなかった。そして我々はXを行うつもりだ。」
一般市民は、以下の2番目の答えを私たちから得るに値し、またそれを信頼しています。私たちは、便宜性に関係なく、科学を迅速に修正するという最善の利益に沿ったものを、自発的に彼らに提供しないと決定する権利はありません。それは、私たちが2つのことをしなければならないことを意味します。第一に過去を振り返り、第二に過去を振り返って学んだことを用いて未来を見据えることです。以下が、一般市民が受けるに値し、私たちがきっと行うだろうと確信している2番目の答えです。
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「この方法論は機能してこなかった。これらは、我々の過去および現在の標準的な方法論、その起源、そして我々の専門用語の数学的意味について、専門の統計学者（一部は分野外から）からなる委託パネルによる包括的な根本原因故障モード分析の結果であり、彼らは以下のことを発見した。我々は、方法論を修正し改善するために、以下の点を修正することを提案する。」
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投稿#58 (Lawrence_Lynn)
Lawrence_Lynn、2025年2月2日 7:36pm、投稿#58
エリン、あなたが善意で言っているのは理解しています。あなたが去ってしまうのは確かに残念です。この投稿に続いて、PettyBone科学の代替案についての議論をします。
私が20年間も必死に必要とされている改革を訴えてきたのに、「認識が固着している」と中傷されるのは、全く驚くことではありません。
これは、OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）の重症度に関する失敗した「計数科学」を義務付けていた人々から受けたのと同じ扱いです。このフォーラムの別の場所で議論したように、その管理された科学分野にはAHI（無呼吸低呼吸指数）に代わるよく知られた代替案が豊富にありますが、PettyBone科学に代替案があるのと同じように、代替案の存在は、凝り固まったドグマと資金の両方を握る人々には何の影響も与えません。この意味で、トーマス・クーンはその組み合わせの相乗効果を予期していなかったかもしれません。
私は1990年代初頭にドイツのマールブルクで計数科学の代替案について講義しました。下の論文の著者の一人であるトム・ペンゼルは変革の擁護者でした。米国外の多くの人々は、それが米国とNIHに基づく病理科学であることを知っており、笑っています。
PubMed：無呼吸・低呼吸指数の盛衰について：歴史的レビューと...
1970年代のGuilleminaultらによる「睡眠時無呼吸症候群」の発表は、深刻な健康への影響を伴う新しい疾患実体の発見を画期的に示しました。閉塞性睡眠時無呼吸は、...の中でも最も重要な障害であることが示されました。
ですから、私はOSAの思想的指導者たちが間違っていたと認識したように、PettyBoneの「ひとまとめ」科学の提唱者たちも間違っていると認識しています。科学者はリーダーシップに盲従すべきではありません。
「根本原因故障モード分析」は、形式的で確立されたプロセスです。それは曖昧な要求ではありません。 これは、設定に関わらず失敗があった場合に行われるべきことです。これはFAA（連邦航空局）が常に行っていることです。
しかし、一般市民にどちらを期待するか尋ねてみましょう。以下の答え1か2か。
- 「この方法論は機能してこなかった。そして我々はXを行うつもりだ。」
- 「この方法論は機能してこなかった。これらは、我々の過去および現在の標準的な方法論、その起源、そして我々の専門用語の数学的意味について、専門の統計学者（一部は分野外から）からなる委託パネルによる包括的な根本原因故障モード分析の結果であり、彼らは以下のことを発見した。我々は、方法論を修正し改善するために、以下の点を修正することを提案する。」
私は、今もなお存在するが全く愚かな睡眠時無呼吸重症度の計数科学を打ち負かすことに失敗した経験から、多くを学びました。私は、再び同じような敬意を払い、希望に満ちた過ちを犯すつもりはありません。